После победы над заклятым врагом Шредером жизнь четверки героев в панцирях - Микеланджело, Донателло, Леонардо и Рафаэля - утратила прежний накал. Вернувшись из Южной Америки после задания от Сплинтера, Лео с изумлением узнал, как изменились судьбы его братьев. Микеланджело развлекал детвору на праздниках, Донателло подрабатывал компьютерным гуру, а Рафаэль, скрывая личину, вершил уличное правосудие. Трения между Лео и Рафом достигли критической

Действие начинается с того, что Скуби-Ду, Скрепи, Даффи и их друзья Фред и Вельма приглашены в университет, где их друг Эрни работает над новой компьютерной игрой. Однако, когда они начинают играть, они обнаруживают, что внутри игры происходит нечто странное: персонажи становятся реальными и враждебными, а игровой мир начинает влиять на реальный мир. Команда Скуби-Ду понимает, что за всем этим стоит зловещий вирус, который пытается выйти из игры